כל העדויות האפידמיולוגיות לחשיבות חומצות שומן מסוג אומגה 3,6,9

העדויות האפידמיולוגיות לחשיבות חומצות שומן מסוג אומגה 3
שני חוקרים דניים בשנות ה-70 של המאה ה-20, שמו לב שלמרות תזונה עתירת שומן וערכי כולסטרול בדם, שאינם שונים מהאוכלוסייה המערבית, שיעורי התחלואה והתמותה ממחלת לב איסכמית בקרב האסקימוסים בגרנלנד נמוכים מאלה של האוכלוסייה הכללית בדנמרק. ממצאים דומים נמצאו גם ביפן. המאפיין המשותף לאוכלוסיות אלה הוא צריכה גבוהה של דגים, וכתוצאה מכך - של חומצות שומן אומגה 3 מסוג DHA ו-EPA.
בעקבות ממצאים אלה בוצעו מחקרים אפידמיולוגיים רבים, שבדקו את הקשר בין צריכת דגים לבין תחלואה ותמותה ממחלה כלילית.
במחקר ה-Chicago Western Electric Study בוצע מעקב במשך 30 שנה אחר 1,822 גברים בני 55-40 ללא מחלה כלילית. נצפתה ירידה של כ-40% בתמותה מאוטם שריר הלב בנבדקים שאכלו דגים בכמות הגדולה מ-35 גרם ליום, בהשוואה לאלה שלא אכלו דגים כלל. היחס בין צריכת הדגים בדיאטה לירידה בסיכון לתמותה לבבית היה רציף: ככל שצריכת הדגים הייתה גבוהה יותר, כך הייתה הירידה בסיכון גדולה יותר.
במחקר Zutphen בוצע מעקב במשך 20 שנה אחר 852 גברים בגיל העמידה, ללא מחלה כלילית. נצפתה ירידה של כ-50% בתמותה מאוטם שריר הלב בנבדקים שאכלו דגים בכמות הגדולה מ-30 גרם ליום, בהשוואה לאלה שלא אכלו דגים כלל. גם כאן, היחס בין צריכת הדגים בדיאטה לירידה בסיכון לתמותה לבבית היה רציף.
במחקר ה-Physician's Health Study בוצע מעקב במשך 11 שנים אחר יותר מ-20,000 רופאים בגילים 84-40 ללא מחלת לב כלילית. נצפתה ירידה של כ-52% בסיכון למוות פתאומי בקרב אלה שאכלו דגים לפחות פעם בשבוע, יחסית לאלה שאכלו דגים פחות מפעם בחודש. לא נצפה שינוי בהיארעות אוטם שריר 
הלב (גרף 6).

להזמנת מולטיאומגה ממקור צמחי


במחקר ה-Nurse’s Health Study בוצע מעקב במשך 16 שנה אחר כ-85,000 נשים בגילים 55-30 ללא מחלת לב כלילית. נצפתה ירידה של 34% בתחלואה ו-45% בתמותה ממחלת לב כלילית. גם כאן, היחס בין צריכת הדגים (וחומצות שומן מסוג אומגה 3) בדיאטה לירידה בסיכון לתמותה לבבית היה רציף. במסגרת אותו מחקר נבדקה השפעת צריכת דגים על יותר מ-5,000 נשים עם סוכרת מטיפוס 2. נצפתה ירידה של כ-64% בסיכון לפתח מחלת לב כלילית, וירידה של כ-45% בתמותה הכוללת בקרב הנשים שאכלו דגים לעתים קרובות. גם כאן, היחס בין צריכת הדגים (וחומצות שומן מסוג אומגה 3) בדיאטה לירידה בסיכון לתמותה לבבית היה רציף.
במטא-אנליזה שבחנה את הקשר בין צריכת דגים בדיאטה לבין תמותה ממחלת לב כלילית נכללו נתונים לגבי יותר מ-222,000 נבדקים מ-24 מחקרים, בזמן מעקב ממוצע של 11.8 שנים. באנשים שצרכו דגים לפחות פעם בשבוע נצפתה ירידה של 15% בסיכון לתמותה ממחלת לב כלילית, בהשוואה לאלה שצרכו דגים פחות מפעם בחודש (גרף 7). גם כאן נצפתה עקומת מינון-תגובה (Dose-Response), כאשר כל עלייה של 20 גרם ליום בצריכת דגים הביאה לירידה נוספת של 7% בסיכון לתמותה ממחלת לב כלילית. עיקר התועלת נצפתה במחקרים שבהם היה זמן מעקב ארוך (12 שנים ויותר).







מחקרים לגבי טיפול בתוספים המכילים חומצות שומן מסוג אומגה 3

במחקר ה-GISSI-prevenzione נבדקה השפעת טיפול בתוסף אומגה 3 ביותר מ-11,000 נבדקים, זמן קצר (16 יום בממוצע) לאחר שלקו באוטם שריר הלב. הנבדקים בקבוצת המחקר קיבלו כמוסה שהכילה EPA+DHA במינון של 850 מ"ג, עם יחס EPA/DHA 1:2. זמן המעקב היה 3.5 שנים. בקבוצת המחקר נצפתה ירידה של 15% בסיכון לתמותה, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי, יחסית לקבוצת הביקורת. עיקר ההשפעה נבע מירידה בתמותה (ירידה של 20% בתמותה הכוללת, 30% בתמותה ממחלות קרדיו-וסקולריות ו-45% בתמותה ממוות פתאומי). ההשפעה נצפתה מוקדם – כבר לאחר כמחצית שנת טיפול נצפה הבדל משמעותי בין קבוצת המחקר לקבוצת הביקורת
(גרף 8).



תוצאות שונות נצפו במחקר ה-DART 2. במחקר זה נבדקה השפעת הטיפול בתוסף אומגה 3 על כ-3,000 גברים עם תעוקת חזה יציבה. לנבדקים בקבוצת המחקר הומלץ לצרוך לפחות שתי מנות דגים שומניים בשבוע, או ליטול תוסף אומגה 3. לא נצפתה ירידה בתמותה הכוללת או בתמותה כתוצאה ממחלה כלילית בקבוצת המחקר, יחסית לקבוצת הביקורת שלא קיבלה המלצות תזונתיות.
מחקר ה-DART 2 לקה בכמה היבטים:
1. תעוקת חזה אובחנה לפי רישום של מתן ניטראטים. לא בוצעה הערכה ישירה של נוכחות מחלת לב כלילית.
2. הגיוס למחקר לא הושלם והופסק טרם זמנו, עקב הפסקת המימון למחקר. לפיכך היו כמה הבדלים (קטנים אמנם) בין הקבוצות בנתוני הבסיס.
3. המאמר אינו מפרט מה היה מינון תוסף האומגה 3 שניתן.
4. המאמר אינו מפרט את הרכב תוסף האומגה 3 שבו השתמשו, ובפרט את היחס EPA/DHA. חיפוש באינטרנט מעלה כי ככל הנראה, התוסף שבו השתמשו במחקר היה בעל יחס של כ-1:1.5 EPA/DHA, ולא 1:2 כמו ב-GISSI-Prevenzione. עובדה זו חשובה במיוחד, מאחר שקיימות עדויות של-DHA חשיבות גדולה יותר במניעת מחלות לב מאשר ל-EPA.
5. לא בוצעה הערכה ישירה של מידת ההיענות לטיפול בתוספי אומגה 3 בקבוצת המחקר. אמנם נצפתה עלייה ברמת 
ה-EPA בסרום בקבוצת המחקר, אך רמה זו נבדקה רק בחלק קטן מהנבדקים ולא בוצעה הערכה של רמת ה-DHA בסרום.

להזמנת מולטיאומגה ממקור צמחי


מטא-אנליזות
שתי מטא-אנליזות גדולות בדקו את השפעת מתן תוספי אומגה 3 על התחלואה והתמותה ממחלות לב.
בראשונה נכללו 9 מחקרים שבהם ניתנו תוספים של חומצות שומן מסוג אומגה 3 ושני מחקרים עם התערבות תזונתית. בסך הכול נכללו במטא-אנליזה זו כ-16,000 חולים. נצפתה ירידה של 30% בהיארעות אוטם קטלני בשריר הלב ומוות פתאומי, וירידה של 20% בתמותה הכוללת בקבוצות המחקר (שקיבלו העשרה באומגה 3) יחסית לקבוצות הביקורת (גרף 9).
לאחרונה פורסמה מטא-אנליזה נוספת, שבה לא הודגמה תועלת של מתן תוספי אומגה 3 במניעת תחלואה ותמותה ממחלות לב. ההבדל העיקרי בין שתי המטא-אנליזות הוא הכללתו של מחקר ה-DART 2 במטא-אנליזה השנייה, שעל חולשותיו עמדנו. ללא הכללת מחקר זה, גם מטא-אנליזה זו מדגימה ירידה של 30% בהיארעות אוטם קטלני של שריר הלב, ירידה של 32% בהיארעות מוות פתאומי וירידה של 27% בתמותה הכוללת.



חשיבות סוג חומצת האומגה 3

כאמור, שתי חומצות שומן עיקריות מסוג אומגה 3 מצויות בדגים: DHA ו-EPA. חומצת אומגה 3 מסוג DHA מיוצרת כמעט רק באצות ובדגים. יונקים, כולל האדם, אינם מסוגלים לייצר DHA מ-EPA (תרשים 3).
קיימות עדויות לכך שייתכן כי ל-DHA יש השפעה גדולה יותר מל-EPA על גורמי סיכון שונים למחלת לב:
1. חומצת שומן מסוג DHA יעילה יותר בהפחתת רמת חלקיקי LDL אתרוגניים מסוג Small Dense.
2. חומצת שומן מסוג DHA יעילה יותר בהעלאת רמת HDL, ובייחוד חלקיקי HDL מסוג HDL2, היעילים יותר במניעת טרשת העורקים.
3. חומצת שומן מסוג DHA יעילה יותר מ-EPA במניעת עליית רמת הטריגליצרידים לאחר ארוחה, הנחשבת לגורם סיכון למחלת לב איסכמית.
4. חומצת שומן מסוג DHA יעילה יותר בשיפור ביחס גלוקוזה:
אינסולין.
5. חומצת שומן מסוג DHA יעילה יותר בהפחתת לחץ דם. 
במודל חולדה, הייתה DHA יעילה מ-EPA במניעת תגובה וזוקונסטריקטורית דמוית תרומבוקסאן.
6. חומצת שומן מסוג DHA, אך לא EPA, מנעה התפתחות הפרעות קצב בעקבות איסכמיה במודל חולדה. בהקשר זה חשוב לציין, כי DHA, אך לא EPA, נוטה להצטבר בממברנות ובמיטוכונדריה של תאי שריר הלב.
יש לציין שמחקרים אלה נערכו, ברובם, תוך שימוש במינונים גבוהים של חומצות שומן אלה, והמשמעות של ההבדלים בין חומצות השומן השונות במינונים נמוכים יותר אינה ידועה.

המלצות לגבי צריכת אומגה 3
ה-AHA (American Heart Association) פרסם המלצות לגבי צריכת חומצות שומן מסוג אומגה 3. לפי המלצות אלה, תלויה הצריכה המומלצת במצבו של המטופל:
1. מטופלים ללא מחלת לב איסכמית: צריכת דגים שומניים בכמות של 2 מנות בשבוע לפחות (מקביל לכ-500 מ"ג EPA/DHA ליום).
2. מטופלים עם מחלת לב איסכמית: צריכה של EPA/DHA בכמות של 1 גרם ליום, באמצעות אכילת דגים שומניים או תוספי תזונה.
3. מטופלים עם רמות גבוהות של טריגליצרידים: צריכה של EPA/DHA בכמות של 2-4 גרם ליום באמצעות תוספי תזונה, בפיקוח רופא.
כמו כן מומלץ לשנות את היחס בין חומצות שומן מסוג אומגה 3 לבין אומגה 6 ל-4:1 (במקום 8:1 בתזונה מערבית טיפוסית).
טבלה 10 מפרטת את מספר המנות בשבוע של דגים מסוגים שונים, שאותן יש לצרוך על מנת לעמוד בהמלצות ה-AHA. ניתן לראות כי מדובר בעלייה ניכרת בצריכת הדגים יחסית למקובל בישראל ובעולם המערבי בכלל, וכי לא כל הדגים מכילים כמות שווה של חומצות שומן מסוג אומגה 3. לכן, רוב המעוניינים להעלות את צריכת חומצות השומן מסוג אומגה 3, נזקקים לתוספים.
אמנם ההמלצות אינן כוללות התייחסות לצריכת DHA מול צריכת DPA, אך לאור העדויות המצביעות על חשיבות DHA במניעת מחלות לב, כדאי להתחשב גם בכמותה בתוסף הניתן.
טבלה 11 מפרטת את סוגי התוספים השונים של אומגה 3 הקיימים בארץ, תכולת האומגה 3 בהם, והחלוקה 
ל-EPA ו-DHA.





להזמנת מולטיאומגה ממקור צמחי
References
1.    Holub DJ, Holub BJ. Omega-3 fatty acids from fish oils and cardiovascular disease. Mol Cell Biochem 2004;263:217-225
2.    Harris WS. n-3 Fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin. Nutr 1997;65:1645S-1654S
3.    Ko C, O’Rourke SM, Huang LS. A fish oil diet produces different degrees of suppression of apoβ and triglyceride secretion in human apoβ transgenic mouse strains. J Lipid Res 2003;44:1946-1955
4.    Harris WS, Connor WE, Illingworth DR, et al. Effects of fish oil on VLDL triglyceride kinetics in humans. J Lipid Res 1990;31:1549-1558
5    Mori T, Burke V, Puddey I, et al. Purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids have differential effects on serum lipids and lipoproteins, LDL particle size, glucose, and insulin in mildly hyperlipidemic men. Am J Clin Nutr 2000;71:1085-1094
6.    Billman GE, Kang JX, Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation
1999;99:2452-2457
7.    Leaf A, Kang JX. Dietary n-3 fatty acids in the prevention of lethal cardiac arrhythmias. Curr Opin Lipidol 1997;8:4-6
8.    Kang JX, Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids: recent studies. Circulation. 1996;94:1774-1780
9.    Albert CM, Campos H, Stampfer MH, et al. Blood levels of long-chain n–3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002;346:1113-1118
10.    Trebble T, Arden NK, Stroud MA, et al. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha and interleukin 6 production by mononuclear cells following dietary fish-oil supplementation in healthy men and response to antioxidant co-supplementation. Br J Nutr 2003;90:405-412
11.    Thies F, Miles EA, Nebe-von-Caron G, et al. Influence of dietary supplementation with long-chain n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids on blood inflammatory cell populations and functions and on plasma soluble adhesion molecules in healthy adults. Lipids 2001;236:1183-1193
12.    McVeigh GE, Brennan GM, Cohn JN, et al. Fish oil improves arterial compliance in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb
1994;14:1425-1429
13.    Morgan DR, Dixon LJ, Hanratty CG, et al. Effects of dietary Omega-3 fatty acid Supplementation on endothelium-dependent vasodilation in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2006;97:547-551
14.    Nettelton JA, Katz R. n-3 Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids in Type 2 Diabetes: A Review. J Am Diet Assoc 2005;105:428-440
15.    Thies F, Garry M, Yaqoob P, et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:477-485
16.    Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation 1993;88:523-533
17.    Appel LJ, Miller ER, Seidler AJ, et al. Does supplementation of diet with “fish oil” reduce blood pressure? A meta-analysis of controlled clinical trials. Arch Intern Med 1993;153:1429-1438
18.    Grynberg A. Hypertension prevention: from nutrients to (fortified) foods to dietary patterns. Focus on fatty acids. Journal of Human Hypertension 2005;19:S25–S33
19.    Mann N, Sinclair A, Pille M, et al. The effect of short-term diets rich in fish, red meat, or white meat on thromboxane and prostacyclin synthesis in humans. Lipids 1997;32:635-644
20.    Mori TA, Beilin LJ, Burke V, et al. Interactions between dietary fat, fish, and fish oils and their effects on platelet function in men at risk of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:279-286
21.    Mori TA, Woodman RJ, Burke V, et al. Effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on oxidative stress and inflammatory markers in treated-hypertensive type 2 diabetic subjects. Free Radical Bio Med 2003;35:772-781
22.    Pepe S, McLennan PL. Cardiac membrane fatty acid composition modulates myocardial oxygen consumption and postischemic recovery of contractile function. Circulation 2002;105:2303-2308
23.    Bang HO, Dyerburg J. Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos. In: H.H. Draper (ed). Advances in Nutrition Research. Plenum Press New York 1980;1–22
24.    Holub BJ: Clinical nutrition. 4. Omega-3 fatty acids in cardiovascular care. JAMC 2002;166: 608-615
25.    Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:1046-1053
26.    Kromhout D, Bosschieter EB, De Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985;312:1205-1209
27.    Albert CM, Hennekens CH, O’Donell CJ, et al. Fish consumption and the risk of sudden cardiac death. JAMA 1998;279:23-28
28.    Hu FB, Bronner L, Willet WC, et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA. 2002;287:1815-1821
29.    Hu FB, Cho E, Rexrode KM, et al. Fish and Long-Chain ω-3 Fatty Acid Intake and Risk of Coronary Heart Disease and Total Mortality in Diabetic Women. Circulation 2003;107:1852-1857
30.    He K, Song Y, Daviglus ML, et al. Accumulated Evidence on Fish Consumption and Coronary Heart Disease Mortality A Meta-Analysis of Cohort Studies. Circulation 2004;109:2705-2711
31.    GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447–455
32.    Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early Protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-1903
33.    Burr ML, Ashfield-Watt PAL, Dunstan FDJ, et al. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. European Journal of Clinical Nutrition 2003;57:193-200
34.    Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, et al. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Coronary Heart Disease: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Med 2002;112:298-304
35.    Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ 2006;332:752-760
36.    Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, et al. Omega 3 fatty acids for prevention and treatment of cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD003177.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD003177.pub2.
37.    Harris WS. Fish oil supplementation: Evidence for health benefits. Cleveland Clinic J Med 2004;71:208-221
38.    Hansen JB, Grimsgaard S, Nilsen H, et al. Effects of highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on fatty acid absorption, incorporation into serum phospholipids and postprandial triglyceridemia. Lipids 1998;33:131-138
39.    McLennan P, Howe P, Abeywarnde M, et al. The cardiovascular protective role of docosahexaenoic acid. Eur J Pharmacol 1999;300:83-89
40.    McLennan PL. Myocardial membrane fatty acids and the antiarrhythmic actions of dietary fish oil in animal models. Lipids 2001;36 Suppl:S111-S114
41.    Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106:2747-2757


תגובות